Reconsiderando el “aséptico crítico”: equilibrio entre el control de la contaminación y la eficiencia del proceso en la fabricación de terapia génica

En el mundo altamente manual de la fabricación de terapia génica, el equilibrio entre el riesgo de contaminación y la eficiencia operativa es delicado. La naturaleza compleja de estos productos, combinada con las estrictas expectativas normativas para el procesamiento aséptico, exige un enfoque más matizado, especialmente a la hora de determinar cuándo y dónde aplicar la designación de “aséptico crítico”. Una definición estrecha con amplias implicaciones Tradicionalmente, las directrices reglamentarias y la práctica industrial han centrado el concepto de procesamiento “aséptico” en las etapas finales de la fabricación, posteriores a la filtración. La publicación de la FDA titulada “Productos farmacéuticos estériles producidos mediante procesamiento aséptico: buenas prácticas de fabricación actuales“ define una zona crítica como aquella “en la que el producto farmacéutico esterilizado, los envases y los cierres están expuestos a condiciones ambientales que deben estar diseñadas para mantener la esterilidad del producto” (FDA, 2004). De manera similar, el anexo 1 de las BPF de la UE describe la preparación/elaboración aséptica como “la manipulación de productos, envases y/o dispositivos estériles en un entorno controlado en el que el suministro de aire, los materiales y el personal están regulados para evitar la contaminación microbiana, por endotoxinas/pirógenos y por partículas” (anexo 1, 2022). Sin embargo, este enfoque centrado en las fases posteriores pasa por alto un hecho fundamental: en la fabricación de productos de terapia génica, algunos de los mayores riesgos de contaminación microbiana se dan en las fases iniciales, mucho antes de la filtración esterilizante. El riesgo en las fases iniciales Debido a la naturaleza de los productos de terapia génica, los métodos de esterilización tradicionales, como el calor, la radiación o el óxido de etileno, no son aplicables. En su lugar, la filtración estéril sirve como paso final para garantizar la esterilidad. Sin embargo, es antes de este punto, durante el cultivo celular y la producción de vectores, cuando el entorno es más propicio para la contaminación microbiana. Las condiciones cálidas, humidificadas y ricas en nutrientes necesarias para el crecimiento de las células huéspedes también son ideales para el crecimiento microbiano. A pesar de ello, los procesos de fabricación previos a la producción suelen designarse como “de baja carga biológica” en lugar de “asépticos”, en parte para reducir la complejidad y el coste de operar en condiciones estrictas de grado A/ISO 5. Aunque esto puede tener sentido desde el punto de vista logístico y financiero, la decisión debe sopesarse teniendo en cuenta los riesgos reales de contaminación, y no solo las etiquetas reglamentarias. La hamaca del riesgo: un modelo visual del riesgo real El concepto de “hamaca de riesgo”, introducido por Sigma-Aldrich (MilliporeSigma), ayuda a visualizar esta cuestión (MilliporeSigma, 2021). La idea es que el riesgo microbiano en un bioproceso no es plano ni se distribuye de manera uniforme. En cambio, cuando se representa gráficamente, los puntos de mayor riesgo suelen aparecer en las fases iniciales y en el cultivo celular, donde las condiciones favorecen la entrada y el crecimiento de microbios. El riesgo se reduce durante las etapas de purificación posteriores, en las que los medios ricos en nutrientes se sustituyen por tampones y una serie de filtraciones, condiciones que son menos propicias para la proliferación microbiana. El riesgo vuelve a aumentar durante las operaciones de filtración estéril y llenado, ya que estas etapas finales del proceso son las que tienen mayor potencial de afectar a la seguridad y la calidad del producto. Este modelo fomenta un cambio de enfoque, pasando de centrarse excesivamente en el llenado y la filtración finales a adoptar una perspectiva de todo el proceso que identifica y controla la contaminación donde es más probable que se produzca. Figura 1: “Hamaca de riesgo” en la fabricación de terapia génica Más que una designación: una mentalidad Uno de los elementos más críticos de esta mentalidad de proceso completo es garantizar que los principios de control de la contaminación se apliquen de forma coherente a lo largo de toda la fabricación, y no solo donde existen designaciones asépticas formales. Esto incluye: • Comportamiento aséptico: No debe confundirse con la “técnica aséptica” (que se aplica a las manipulaciones bajo suministro de aire de grado A), el comportamiento aséptico se refiere a las acciones y hábitos que previenen la contaminación (por ejemplo, altos estándares de higiene y limpieza personal, vestimenta adecuada, desinfección frecuente de los guantes, minimización de los movimientos y mantenimiento de la conciencia espacial), independientemente de si se trabaja en un área de grado A o de grado inferior. Estos comportamientos deben integrarse en cada individuo y cada proceso, independientemente de la criticidad designada. • Limpieza y desinfección: La limpieza y la desinfección son más que “seguir los pasos”. Estas operaciones deben diseñarse con los agentes, herramientas y textiles adecuados para cumplir su propósito específico. Los métodos de limpieza deben ser deliberados y estar diseñados para eliminar la contaminación y los residuos graves. La desinfección debe ser minuciosa y realizarse de manera uniforme en todas las clases de salas limpias. Todas las superficies, equipos y entornos deben gestionarse con la misma mentalidad: prevenir la contaminación. • Desinfección de transferencia: Los materiales que entran en entornos controlados deben desinfectarse adecuadamente en cada transición. Cada paso de transferencia, incluso en áreas de menor grado, presenta una oportunidad para que la contaminación entre en la sala limpia. La desinfección manual de la transferencia es una vulnerabilidad conocida, y este riesgo debe abordarse con la implementación de un desinfectante esporicida altamente eficaz y una sólida formación y concienciación de los operadores. Incluso en entornos de grado C o D, estos principios son fundamentales. En ausencia de esterilización terminal, la calidad del producto final es tan sólida como el control más débil aplicado en cualquier punto del proceso. Consideraciones prácticas para la fabricación de terapia génica La fabricación moderna de terapia génica depende cada vez más de tecnologías estériles y de un solo uso para reducir la carga de limpieza y los riesgos de contaminación cruzada. Sin embargo, ningún sistema es infalible. El riesgo de contaminación no solo depende del equipo y los consumibles, sino también de la intervención humana, el flujo de materiales y el control ambiental. Al aplicar una mentalidad de control de la contaminación de forma coherente en todo el proceso, los fabricantes pueden proteger la calidad del producto y, al mismo tiempo, equilibrar la eficiencia. Esto significa evaluar el riesgo microbiano de forma temprana, formar al personal más allá de las técnicas asépticas formales y garantizar que el diseño de las instalaciones y los procedimientos respalde los principios de control de la contaminación, independientemente de la clasificación de las salas. Mediante un enfoque basado en el riesgo y guiado por conceptos como el “hamaca de riesgo”, los fabricantes pueden prescribir controles adecuados para las áreas de mayor riesgo, en lugar de basarse únicamente en designaciones formales como “aseptico crítico” o “baja carga biológica”. Una llamada a la reflexión En lugar de asignar rígidamente designaciones de “aséptico crítico” basadas únicamente en definiciones reglamentarias vinculadas al llenado final, los fabricantes de terapias génicas deberían adoptar un enfoque basado en el riesgo. Este enfoque debería reconocer: • Los mayores riesgos de contaminación en las fases iniciales, especialmente en el cultivo celular. • La imposibilidad de esterilizar de forma terminal los productos de terapia génica mediante métodos tradicionales. • La importancia de los principios fundamentales de control de la contaminación a lo largo de todo el proceso. Este cambio de perspectiva no consiste en relajar las normas, sino en alinear los recursos, los comportamientos y los controles ambientales con los riesgos reales, en lugar de tratar la designación aséptica como un interruptor que solo se activa en el momento de la filtración estéril. La adopción de una estrategia de control de la contaminación en todo el proceso, basada en un comportamiento aséptico, una limpieza y desinfección rigurosas y una toma de decisiones inteligente basada en el riesgo, permite a los fabricantes proteger la calidad de los productos y mantener al mismo tiempo la eficiencia operativa. ¿Desea conocer más formas de incorporar medidas de control de la contaminación en su planta de fabricación de terapia génica? Póngase en contacto con su representante de ventas para obtener más información sobre nuestras evaluaciones de control de la contaminación. Referencias: 1. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Guía para la industria: Productos farmacéuticos estériles producidos mediante procesos asépticos: buenas prácticas de fabricación actuales. 2004. https://www.fda.gov/media/71026/download 1. Comisión Europea. EudraLex Volumen 4: Directrices de la UE sobre buenas prácticas de fabricación de medicamentos para uso humano y veterinario: Anexo 1: Fabricación de medicamentos estériles. 2022. https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/202208_annex1_en_0.pdf 1. MilliporeSigma. Control de la carga biológica en bioprocesamiento: creación de una estrategia de control aséptico que proteja la calidad del producto. 2021. https://www.sigmaaldrich.com/US/en/technical-documents/technical-article/pharmaceutical-and-biopharmaceutical-manufacturing/bioburden-aseptic-control-strategy/bioburden-control-bioprocessing