Anexo 1 de las BPF de la UE - Impacto en la limpieza y desinfección

Por Karen Rossington

La limpieza y el control de la contaminación microbiana son áreas de atención crítica en las industrias farmacéutica y de dispositivos médicos. Se necesitan programas sólidos de limpieza y desinfección para cumplir los grados microbianos exigidos en las salas blancas, evitar la contaminación cruzada y la consiguiente contaminación microbiana de los productos.

Un programa de control microbiano inadecuado puede causar un riesgo significativo para la seguridad del paciente, como mínimo la retirada del producto, y pérdidas económicas para la empresa. El control de la contaminación microbiológica y la investigación de la causa raíz se encuentran entre las 10 deficiencias más observadas por la FDA desde 2012. En Europa se observa una situación similar, según las deficiencias notificadas por la MHRA.

La fabricación de medicamentos tanto humanos como veterinarios en la UE se rige por las Normas de Correcta Fabricación EudraLex Vol 4 - "Las normas que regulan los medicamentos en la Unión Europea". Cada país de Europa incorpora esta normativa a su legislación específica: Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors en el Reino Unido, Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) en Francia y GMP-Leitfaden zur "Guten Herstellungspraxis" en Alemania. El anexo 1 de las BPF de la UE se refiere específicamente a la fabricación de medicamentos estériles.

Anexo 1 Fabricación de medicamentos estériles

El anexo 1 de la UE, que especifica las directrices para la fabricación de medicamentos estériles, se publicó por primera vez en 1971 y se revisó en 1996, con actualizaciones parciales en 2003 y 2007. Dado que hacía más de 10 años que no se realizaba una revisión completa del anexo, era necesario revisarlo y volver a redactarlo. El anexo necesitaba ponerse al día tanto con los cambios en la tecnología de fabricación estéril (RABS, aisladores, microbiología rápida y actualizaciones significativas en las expectativas regulatorias, la introducción de ICH Q9 para la Gestión de Riesgos de Calidad, ICH Q10 que describe los Sistemas de Calidad Farmacéutica, y los cambios relativos a la producción de Agua para Inyección para incluir métodos distintos a la destilación. Dado que el Anexo 1 se ha empezado a utilizar más allá de la fabricación estéril, el ámbito de aplicación del nuevo borrador también se modificó para reflejarlo.

Era necesaria una reescritura y no una revisión, y en agosto de 2022 la Comisión Europea publicó un documento actualizado de 59 páginas. Un grupo de trabajo de 16 representantes incluyendo el Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica, (PIC/S), OMS y EMA, en total 52 autoridades incluyendo la FDA, Japón, Australia, Canadá, EDQM & ICH estuvieron involucrados.

Cada tema se ha ampliado significativamente, se han incluido nuevos temas y el concepto de gestión de riesgos está integrado en todo el documento. Publicado en agosto de 2022, el cumplimiento de las BPF del anexo 1 revisado está previsto para dentro de 12 meses, salvo el cumplimiento del punto 8.123 (esterilización de liofilizadores manuales), que tiene un plazo de 24 meses.

Resumen general de los cambios

Ahora hay más de 300 cláusulas diferentes, frente a las 100 de la versión anterior. Muchas de ellas se han ampliado. Las nuevas secciones incluyen tecnologías de un solo uso, cualificación de operadores asépticos, aplicación del Riesgo de Calidad, cualificación de desinfectantes para superficies de salas blancas, sistemas de agua de proceso, incluida la fabricación de Agua para Inyección, otras utilidades y sistemas cerrados de fabricación.

Uno de los principales requisitos documentales del nuevo borrador es la exigencia de una estrategia holística de control de la contaminación (CCS).

Estrategia de control de la contaminación

Este documento, ya sea en un documento maestro o en documentos relacionados separados, reflejará una estrategia para minimizar la contaminación en todo el emplazamiento. Sea cual sea la forma elegida, debe ser un documento "vivo", que se mantenga actualizado durante todo el ciclo de vida de la instalación.

Como se ilustra en la imagen de PDA que aparece a continuación, un SCC holístico para un producto farmacéutico estéril tiene tres pilares interrelacionados para el éxito.

En el anexo 1 se hace referencia en numerosas ocasiones a una estrategia de control de la contaminación. En la versión publicada, el anexo indica unas 45 veces que un requisito, medición o validación concretos deben documentarse en el SCC de un centro. En el caso de las instalaciones establecidas, es probable que ya exista, aunque sea en documentos separados, y el fabricante debería intentar incluir enlaces y referencias para no tener que reescribir todos los documentos de cualificación. Las instalaciones nuevas deberían iniciar el SCC lo antes posible en el proceso; lo ideal sería que formara parte del proceso de diseño y se incluyera en los documentos URS y DQ.

El anexo establece que "debe aplicarse una estrategia de control de la contaminación (ECC) en toda la instalación con el fin de definir todos los puntos críticos de control y evaluar la eficacia de todos los controles (de diseño, de procedimiento, técnicos y organizativos), así como las medidas de seguimiento empleadas para gestionar los riesgos para la calidad y la seguridad de los medicamentos. La estrategia combinada del SCC debe establecer una garantía sólida de prevención de la contaminación. El SCC debe revisarse activamente y, cuando proceda, actualizarse, y debe impulsar la mejora continua de los métodos de fabricación y control".

El SCC debe describir las medidas de control y los pasos para minimizar el riesgo de contaminación microbiana, por endotoxinas/pirógenos y por partículas. Debe incluir una serie de acontecimientos y medidas interrelacionados que, aunque se evalúen, controlen y vigilen individualmente, su eficacia colectiva debe considerarse en conjunto.

Los elementos principales incluirán

• Diseño de la planta y el proceso
• Personal
• Controles de las materias primas
• Aprobación de proveedores
• Gestión de riesgos del proceso
• Mantenimiento preventivo
• Validación del proceso de esterilización
• Gestión de las actividades subcontratadas
• Mecanismo de prevención (análisis de tendencias, investigaciones, CAPA)
• Servicios
• Envases/cerramientos de productos
• Validación del proceso
• Limpieza y desinfección
• Sistemas de supervisión

Y mejora continua basada en la información obtenida de lo anterior.

Limpieza y desinfección

Se han ampliado las referencias a la limpieza y la desinfección. La palabra desinfección se ha utilizado para sustituir a saneamiento como título de la sección. La terminología "limpieza" se ha sustituido por "limpieza y desinfección". El texto señala que "Para que la desinfección sea eficaz, debe realizarse una limpieza previa para eliminar la contaminación de la superficie".

Esto aclara la mejor práctica actual de que la limpieza y la desinfección son dos actividades distintas que intentan conseguir cosas diferentes. La limpieza se define como "Un proceso para eliminar la contaminación, por ejemplo, residuos de productos o residuos de desinfectantes". La limpieza es la eliminación de la contaminación no viable por medios físicos o mediante agentes adecuados para dejar una superficie visiblemente limpia.